La muerte celular es un fenómeno de la vida normal, y su investigación relacionada ha sido un punto de acceso en el campo de las ciencias de la vida. De los diferentes mecanismos de una oración, el modo de muerte celular también es diferente, la apoptosis celular común, la piroptosis, la necrosis, la muerte por palo, etc. Entre ellos, la muerte por hierro, un nuevo tipo de método de muerte celular nombrado en 2012, se ha convertido en el foco de investigación en los últimos años. Al igual que el hierro, el cobre también es un oligoelemento indispensable en todos los organismos vivos y, por lo general, se mantiene en niveles extremadamente bajos en las células de los mamíferos. Las concentraciones intracelulares de iones de cobre por encima del umbral para mantener el mecanismo homeostático también exhibirían citotoxicidad.

En marzo de 2022, la revista Science publicó un artículo científico titulado Muerte celular inducida por cobre al dirigirse a la proteína del ciclo TCA lipoilada bajo su tema de muerte celular, y el primer autor es Peter Tsvetkov, del equipo Todd R. Golub del Instituto Broad de Harvard y el MIT. . En este artículo, el mecanismo de ocurrencia en el folleto de los investigadores es claramente diferente del conocido modo de muerte celular controlada de apoptosis celular, piroptosis, apoptosis necrótica y muerte por hierro, denominada "muerte de cobre" (Cuproptosis).

A través del análisis de fenómenos, mecanismos y modelos de enfermedades, los investigadores encontraron que la muerte del cobre ocurre a través de la unión directa del cobre a los componentes lipoacilados del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Esto conduce a la agregación de proteínas lipoiladas y la pérdida de proteínas del grupo de hierro y azufre, lo que desencadena estrés proteotóxico y, en última instancia, la muerte celular.

Los investigadores primero probaron 489 líneas celulares diferentes con diferentes estructuras de ionóforo de cobre y demostraron que el ionóforo de cobre puede inducir la muerte celular, que depende principalmente de la acumulación de cobre intracelular. Para verificar si este modo de muerte se ve afectado por modos conocidos de muerte celular, los investigadores trataron las células eliminando BAXhe BAK1, un factor clave de la apoptosis celular, y usando inhibidores conocidos del modo de muerte celular (inhibidores de la apoptosis de caspasa, muerte del hierro, ferrostatina -1, tinción necro-1 para apoptosis necrotizante y cisteína pancreática N en respuesta al estrés oxidativo), y encontró que no se eliminó la muerte celular inducida por ionóforo de cobre. Esto sugiere que la muerte celular por ionóforo de cobre es un mecanismo distinto del modo conocido de muerte celular.

Mientras tanto, los investigadores observaron que las células, que son más dependientes de la respiración mitocondrial, eran unas 1000 veces más sensibles a los inductores de iones de cobre que las células dependientes de glicolíticos. El tratamiento con antioxidantes mitocondriales, ácidos grasos y agentes funcionales mitocondriales puede cambiar significativamente la sensibilidad de las células a los iones de cobre.

Además, los inhibidores del complejo de la cadena de transporte de electrones (ETC), así como la inhibición de la captación de piruvato mitocondrial, redujeron la muerte celular inducida por cobre, ninguno de los cuales tuvo efecto sobre la muerte por hierro. Al mismo tiempo, se encontró que la cantidad de metabolitos relacionados con el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) cambió en las células tratadas con el portador de cobre, lo que indica que la muerte celular puede actuar en la etapa del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).

Para explorar más a fondo las vías metabólicas de la muerte del cobre, una pantalla de pérdida de función CRISPR-Case9 en todo el genoma identificó siete genes asociados con la muerte celular inducida por ionóforos de cobre, incluido FDX 1. Los estudios confirmaron que FDX 1 y la lipoilación de proteínas cuando factores clave de muerte celular inducida por ionóforo de cobre. El exceso de cobre promueve la pérdida de FDEX 1 de las proteínas lipoiladas, lo que lleva a la pérdida completa de la función de lipoilación de proteínas, y la acumulación de piruvato intracelular, A-copro glutarato y el consumo de succinato, lo que indica que la pérdida de

En general, el equipo descubrió un nuevo tipo de método de muerte celular y lo denominó muerte por cobre (Cuproptosis) para distinguirlo de los métodos de muerte celular existentes. El principal proceso de muerte del cobre depende de la acumulación de iones de cobre intracelulares, que se unen directamente a los componentes lipoilados del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), lo que lleva a la agregación y desregulación de estas proteínas, bloqueando el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), provocando estrés proteotóxico e induciendo la muerte celular. El equipo reveló además que FDX 1 es un regulador clave de la muerte del cobre y un regulador aguas arriba de la acilación de proteínas.

La abundancia de FDX 1 y proteínas lipoiladas está altamente asociada con una variedad de tumores humanos. Se confirmó que las líneas celulares con altos niveles de proteínas lipoiladas eran más sensibles a la muerte por cobre. Estos hallazgos sugieren que el ionóforo de cobre puede ser un potencial terapéutico para las células cancerosas con tales características metabólicas.